ASSOCIAZIONE LE ALI DELLA SPERANZA
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CLASSIFICAZIONE INTERNAZIONALE 2017
La nuova classificazione riconosce 13 sottotipi. Dopo un'attenta discussione sull'opportunità di mantenere una classificazione clinica rispetto a una classificazione genetica, si è deciso di mantenere una classificazione clinica, in cui vengono mantenuti i nomi descrittivi precedentemente stabiliti, poiché sono stati generalmente accettati e ampiamente utilizzati nella comunità medica, scientifica e dai pazienti. Per i fenotipi di EDS appena definiti, proponiamo una nuova descrizione che include le manifestazioni caratteristiche del fenotipo.
EDS Classico (cEDS)
Ereditarietà: Autosomica dominante.
Criteri maggiori:
-Iperestensibilità cutanea e cicatrici atrofiche;
-Ipermobilità articolare generalizzata.
Criteri minori:
-Pelle liscia, vellutata, pastosa;
-Fragilità cutanea;
-Frequenti ecchimosi (anche per traumatismi lievi);
-Pseudotumori molluscoidi;
-Pieghe epicantiche;
-Ernia iatali;
-Sferoidi sottocutanei;
-Complicazioni dell’ipermobilità articolare (lussazioni, sublussazioni, caduta della volta plantare, ecc);
-Anamnesi familiare positiva per un familiare di primo grado che corrisponde ai criteri clinici.
Criteri minimi indicativi per la diagnosi di cEDS:
- 1 Criterio principale: iperestensibilità cutanea e cicatrizzazione atrofica;
Più:
- 2 Criteri maggiori;
- E /o: almeno tre criteri minori.
Il test molecolare è obbligatorio per raggiungere la conferma di una diagnosi definitiva.
Base molecolare:
Più del 90% dei pazienti con cEDS ha una mutazione eterozigote in uno dei geni che codifica per il collagene di tipo V (COL5A1 e COL5A2). Raramente, mutazioni specifiche nei geni che codificano per il collagene di tipo I possono essere associati a fenotipi cEDS, tra cui la sostituzione eterozigote COL1A1 c.934C> T, p.
I pazienti affetti da questa mutazione sono particolarmente a rischio di rotture vascolari, mentre i pazienti portatori di mutazioni di COL1A1 con sostituzioni da arginina a cisteina sono associati ad altri specifici fenotipi. L'elettroforesi su gel di poliacrilammide in presenza di sodio dodecil solfato (SDS PAGE) dimostra la migrazione di una banda extra nella frazione cellulare, e talvolta anche nella frazione media. Questa banda, che scompare dopo la riduzione con β-mercaptoetanolo, è composta da catene α legate al disolfuro. Mutazioni bialleliche di COL1A2 che portano alla completa assenza della catena di collagene pro alfa2 possono essere fenotipicamente riconoscibili come clEDS ma ad elevato rischio di sviluppare problematiche cardio valvolari. Inoltre, l'ereditarietà di questa condizione è autosomica recessiva e SDS PAGE dimostra la completa assenza della catena (pro-) alfa2 di tipo I (pro) del collagene estratti dal derma.
Verifica della diagnosi clinica:
E’ indicato lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include almeno i geni COL5A1 , COL5A2, COL1A1 e COL1A2 , o da WES o WGS. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare grandi delezioni o duplicazioni. In caso di indisponibilità dei test genetici, i risultati della microscopia elettronica a trasmissione (TEM) del collagene sulla biopsia cutanea possono supportare la diagnosi clinica, ma non possono confermarla. L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, devono essere prese in considerazione diagnosi alternative in assenza di (a) mutazione COL5A1 , COL5A2, COL1A1 o COL1A2.
Note:
La pelle è iperestensibile se può essere allungata su un taglio standardizzato nelle seguenti aree: 1,5 cm per la parte distale degli avambracci e il dorso delle mani; 3 cm per collo, gomito e ginocchia; 1 cm sulla superficie del volare della mano (palmo).
Cicatrici anomale possono variare in gravità. La maggior parte dei cEDS ha cicatrici atrofiche estese su numerosi siti. Una minoranza è lievemente più colpita. La rilevanza delle cicatrici chirurgiche deve essere considerata con cautela nell'EDS classica, possono apparire normali in pazienti con EDS classica se ben gestiti. Le cicatrici chirurgiche atrofiche possono essere trovate nella popolazione generale a causa di fattori meccanici e del sito dell'incisione.
L'ipermobilità articolare viene valutata in base al punteggio di Beighton; un punteggio di Beighton > 5 è considerato positivo per la presenza di ipermobilità articolare generalizzata. Poiché l'ipermobilità articolare diminuisce con l'età, i pazienti con un punteggio di Beighton < 5/9 possono essere considerati positivi in base alle osservazioni del passato.
EDS di tipo classico (clEDS)
Ereditarietà: Autosomico recessivo.
Criteri maggiori:
• Iperestensibilità cutanea con pelle vellutata e assenza di cicatrici atrofiche;
• Ipermobilità articolare generalizzata con o senza dislocazioni (più comunemente spalle e anche);
• Fragilità cutanea e ecchimosi spontanea (decolorazione causata da sanguinamento al di sotto della pelle).
Criteri minori:
•Deformazioni del piede: avampiede largo e paffuto, brachidattilia con cute ridondante, piede piatto, alluce valgo, papule piezogeniche;
• Edema alle gambe in assenza di insufficienza cardiaca;
• Lieve debolezza muscolare a livello prossimale e distale;
• Polineuropatia assonale;
• Atrofia dei muscoli nelle mani e nei piedi;
• Acrogeria, clinodattilia, brachidattilia delle mani;
• Prolasso rettale/ vaginale/ dell’utero.
Criteri minimi indicativi per la diagnosi di clEDS:
- Tutti e tre i criteri principali E una storia familiare compatibile con trasmissione autosomica recessiva.
Obbligatorio il test genetico per TNXB.
Base molecolare
Cleds è causato da una completa mancanza di Tenascina XB (TNX) dovuta a mutazioni bialleliche del TNXB , che portano al decadimento del mRNA mediato da sciocchezze o alla delezione biallelica del TNXB . Di conseguenza la proteina TNX è completamente assente. TNXB è l'unico gene associato a cled. L'EDS di tipo classico è ereditato nel modello autosomico recessiva.
Verifica della diagnosi clinica:
Una diagnosi finale richiede dei test molecolari; L'analisi molecolare del gene TNXB deve essere utilizzata come test di conferma standard. Le difficoltà nel test del DNA sono legate alla presenza di uno pseudogene ( TNXA ), che è più del 97% identico all'estremità 3 del TNXB (esoni 32-44). Con la sola eccezione dell'esone 35, che mostra parzialmente una sequenza specifica di TNXB , le sequenze di esoni e di introni in questa regione sono identiche o quasi identiche sia nel gene che nello pseudogene. Ciò ha implicazioni sia per l'analisi di sequenziamento che per l'eliminazione /duplicazione.
Per l'analisi sequenziale di TNXB, sono consigliati due metodi:
1. Sequenziamento Sanger all'intero del gene TNXB.
2. Sequenziamento del DNA di nuova generazione del TNXB + Sanger della regione dello pseudogene.
Entrambi gli approcci richiederanno un'analisi di sequenza della regione dello pseudogene-omologo in alcuni grandi ampliconi multi-esonI.
Se nessuna o una sola causa della mutazione è identificata mediante sequenziamento classico, è necessario aggiungere ulteriori metodi che consentano il rilevamento di grandi delezioni / duplicazioni. Finora nessun metodo è in grado di rilevare specificamente CNV TNXB negli esoni altamente omologhi 32-34 e 36-44. L'analisi CNV dell'esone 35 è attualmente utilizzata per rilevare delezioni in questa regione, inclusa la delezione di 30 kb precedentemente descritta da Schalkwijk et al. [ 2001 ].
TNX, una grande glicoproteina a matrice extracellulare da 450 kDa, secreta dai fibroblasti cutanei, può essere rilevata con anticorpi diretti contro la sua estremità carbossiterminale. I pazienti con clEDS sono completamente impoveriti della proteina TNX nel siero. Per informazioni più dettagliate sul metodo utilizzato per rilevare TNX fare riferimento alla pubblicazione di Schalkwijk et al. (2001).
L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, dovrebbero essere considerate le diagnosi alternative in assenza di una mutazione TNXB .
Nota: iperestensibilità cutanea e ipermobilità articolare sono definite come in cEDS.
EDS Cardio-Valvolare (cvEDS)
Ereditarietà: autosomico recessivo.
Criteri maggiori:
• Severi e progressivi problemi cardio-valvolari (valvola aortica e mitralica)
• Coinvolgimento cutaneo: iperelasticità, cicatrici atrofiche, pelle sottile, facile ecchimosi
• Ipermobilità articolare (generalizzata o limitata a piccole articolazioni)
Criteri minori:
• Ernia inguinale
• Deformità toraciche (specialmente escavato)
•Dislocaazioni articolari
• Deformità del piede (alluce valgo, piede piatto, piede piatto-valgo,)
Criteri minimi indicativi per cvED:
• Criterio maggiore (1): gravi problemi cardiaci-valvolari progressivi
- E una storia familiare compatibile con l'ereditarietà autosomica recessiva
+
- O: un altro criterio maggiore
- E /o: almeno due criteri minori
La conferma del test molecolare per raggiungere una diagnosi finale è obbligatoria.
Base molecolare:
cvEDS è causato da una completa mancanza della catena proα2 del collagene di tipo I dovuta a mutazioni bialleliche COL1A2 , che portano a un nonsenso mediato dal decadimento del mRNA. COL1A2 è l'unico gene associato con cvEDS.
Verifica della diagnosi:
E’ indicato lo screening molecolare mediante sequenziamento SANGER di COL1A2 o resequenziamento mirato di un pannello genico che include COL1A2. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.
In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS PAGE dimostra l'assenza totale di catene (proc) α2 (I) di collagene.
Considerando che l'assenza di questi risultati biochimici di conferma consentono di escludere la diagnosi di cvED, l'assenza di questi dati genetici confermativi non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni profonde profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard.
EDS Vascolare (vEDS)
Ereditarietà: autosomico dominante.
Criteri maggiori:
• Familiarità per vEDS con variante causativa genetica documentata in COL3A1
• Rottura arteriosa in giovane età
• Perforazione del colon sigmoide spontanea in assenza di diverticolite nota o altra patologia intestinale
• Rottura uterina durante il terzo trimestre di gravidanza in assenza di precedenti cesarei e/o severe perdite perineali peripartum
• Formazione della fistola del seno carotideo-cavernoso (CCSF) in assenza di traumi.
Criteri minori:
• Ecchimosi spontanee non correlate a traumi identificabili e/o in siti atipici (guance, schiena)
• Pelle sottile, traslucida, con reticolo venoso evidente
• Caratteristico aspetto della faccia
• Pneumotorace spontaneo
• Acrogeria, piede torto
• Displasia congenita dell’anca
• Ipermobilità delle piccole articolazioni
• Rottura del tendine e del muscolo
• Cheratoconi
• ecessione gengivale e fragilità gengivale
•insorgenza precoce di vene varicose (sotto i 30 anni e nullipare se femmine)
Criteri minimi indicativi per:
vEDS storia familiare per la patologia, rottura o dissecazione arteriosa in individui di eta inferiore ai 40 anni, inspiegata rottura del colon sigmoide o pneumotorace sontaneo in presenza di altre caratteristiche coerenti con vEDS dovrebbero condurre a studi diagnostici per determinare se l'individuo ha vEDS. I test per vEDS dovrebbero anche essere considerati in presenza di una combinazione delle altre caratteristiche cliniche "minori" sopra elencate.
Anche per i clinici esperti la diagnosi clinica di vEDS può essere difficile. A causa delle implicazioni per il trattamento, la storia naturale e il rischio di ricorrenza, la diagnosi di vEDS si basa sull'identificazione di una variante causativa in un allele di COL3A1 .
Base molecolare
Per una diagnosi definitiva è richiesta una conferma dai test molecolari. I pazienti con vEDS in genere ospitano una mutazione eterozigote nel gene COL3A1, codificante per il collagene di tipo III, con la rara eccezione di specifici eterozigoti di sostituzione di mutazioni dell'arginina-cisteina in COL1A1 (c.934C> T, p.Arg312Cys; c.1720C> T , p.Arg574Cys e c.3277C> T, p.Arg1093Cys) che sono anche associati alla fragilità vascolare, imitando COL3A1 -vEDS [Malfait et al., 2007b ], ( vedi anche "Sindrome di Ehlers-Danlos, Tipi rari", di Brady et al., Questo problema ).
In casi molto rari, possono essere identificate varianti patogene bialleliche in COL3A1 .
Verifica della diagnosi clinica
E’ indicato lo screening molecolare mediante sequenziamento SANGER di COL3A1 o risequenziamento mirato di un pannello genico che include COL3A1 e COL1A1 (quest'ultimo per identificare le mutazioni di sostituzione da arginina a cisteina sopra elencate). Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare le grandi delezioni o duplicazioni.
L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti dalle normali tecniche diagnostiche molecolari; tuttavia, dovrebbero essere considerate diagnosi alternative in assenza di una mutazione COL3A1 o COL1A1.
EDS Ipermobile (hEDS)
Ereditarietà: autosomica dominante
Basi molecolari: scoonsciute
Diagnosi clinica:
La diagnosi di hEDS rimane clinica poiché non esiste ancora una causa genetica molecolare identificata,. Questo, in parte, riflette probabilmente l'eterogeneità genetica. Inoltre, la presentazione della sindrome può variare in base all'età e al sesso. Esiste anche uno spettro clinico che va dalla ipermobilità articolare asintomatica, attraverso l’ipermobilità "non sindromica" con manifestazioni secondarie, alla hEDS . Una diagnosi di hEDS dovrebbe essere assegnata solo a coloro che soddisfano tutti i criteri descritti di seguito, per provare ad aiutare a ridurre l'eterogeneità e facilitare gli sforzi per scoprire le cause genetiche sottostanti della sindrome che, a loro volta, possono aiutare la gestione clinica. Poiché attualmente non esiste un test di laboratorio "gold standard" per confermare o confutare la diagnosi, prevediamo che la ricerca futura porterà a ulteriori revisioni di questi criteri clinici che richiedono una revisione periodica della letteratura medica pertinente. È inoltre fondamentale, poiché si tratta di una diagnosi clinica, essere relativamente sicuri che la diagnosi del paziente non sia invece uno dei molti altri disturbi del tessuto connettivo. Pertanto il paziente deve essere sottoposto all’esame fisco descritto nel presente documento, nonché alla presentazione clinica e familiare di altre HCTD e delle sue diagnosi. La diagnosi clinica di hEDS richiede la presenza contemporanea dei criteri 1 e 2 e 3.
Criterio 1: ipermobilità articolare generalizzata (GJH)
Ad oggi, il punteggio di Beighton (Fig. 2) è lo strumento più riconosciuto per valutare GJH ( vedere: “Measurement Properties of Clinical Assessment Methods for Classifying Generalized Joint Hypermobility—a Systematic Review” by Juul‐Kristensen et al., this issue). Secondo la definizione originale del punteggio Beighton e la sua successiva incorporazione nella nosologia di Villefranche per la hEDS, il limite per la definizione di GJH è ≥5 punti su 9. Tuttavia, l'intervallo di movimento articolare diminuisce con l'età e non vi è una relazione inversa tra l'età di accertamento e il punteggio di Beighton, quindi il cut-off di cinque può richiedere un'iperdiagnosi nei bambini e una sotto-diagnosi tra adulti e anziani.
Poiché GJH è considerato un prerequisito per la diagnosi di hEDS e GJH è un tratto costituzionale fortemente influenzato da condizioni acquisite e ereditate (ad esempio sesso, età, traumi passati, co-morbidità, ecc.), alcuni adattamenti minori al limite di cinque dovrebbero essere considerati per la diagnosi di hEDS. Il comitato per conto del consorzio internazionale sulle sindromi di Ehlers-Danlos propone ≥6 per i bambini e gli adolescenti pre-puberali, ≥5 per gli puberali uomini e le donne fino a 50 anni e ≥4 per quelli di età> a 50 anni per HEDS. Questo può variare da altri tipi di EDS ma tali tipi hanno test di conferma.
In individui con limitazioni articolari acquisite (chirurgia del passato, sedia a rotelle, amputazioni, ecc.) che influenzano il calcolo del punteggio di Beighton, la valutazione di GJH può includere informazioni storiche utilizzando il questionario delle cinque domande (5PQ) (Tabella I ) [Hakim e Grahame, 2003 ; Mulvey et al., 2013 ], sebbene questo non sia stato convalidato nei bambini ( vedere "Measurement Properties of Clinical Assessment Methods for Classifying Generalized Joint Hypermobility—a Systematic Review” by Juul‐Kristensen et al., this issue). Se il punteggio di Beighton è 1 punto sotto il limite specifico per età e sesso e le cinque domande sono "positivo" (= almeno due elementi positivi), allora può essere fatta una diagnosi di GJH.
Tabella I. Il questionario delle cinque domande. Adattato da [Grahame and Hakim, 2003]
1. Puoi ora (o sei mai riuscito) ad appoggiare le tue mani dritte al pavimento senza piegare le ginocchia?
2. Puoi ora (o sei mai riuscito) a piegare il pollice per toccare l'avambraccio?
3. Da bambino, hai fatto divertire i tuoi amici contorcendo il tuo corpo in strane forme o potresti riuscire a fare le spaccate?
4. Da bambino a da adolescente, hai avuto la spalla p la rotula dislocata di una volta?
5. Ti consideri "double-jointed"?
Una risposta "positiva" di due o più domande suggerisce l'ipermobilità articolare con una sensibilità dell'80-85% e una specificità dell'80-90%
Criterio 2: Devono essere contemporaneamente presenti due o più caratteristiche dei seguenti quadri clinici (A, B, C), per esempio A e B; A e C; B e C; A e B e C.
Caratteristica A: manifestazioni sistemiche di un disturbo del tessuto connettivo generalizzato (devono essere presenti almeno cinque punti su dodici)
1. Pelle insolita liscia o vellutata
2. Moderata iperestensibilità della pelle
3. Strie cutanee inspiegabili come strie distese o rosacee sulla schiena, nell’inguine, nel petto, nelle cosce, nel seno e/o nell’addome nell’adolescenza, uomini o donne in prepubertà senza una storia significativa di perdita o aumento di peso o grasso corporeo.
4. Papule piezogeniche bilaterali nei talloni
5. Ernie addominali ricorrenti o multiple (es. Ombelicale, inguinale, crurale)
6. Cicatrici atrofiche che coinvolgono almeno due punti e senza la formazione di cicatrici veramente papirecei e\o emosideriche come si vede nell'EDS classico
7.Prolasso del pavimento pelvico, prolasso rettale e /o uterino nei bambini, uomini o donne nullipare senza una storia di obesità patologica o altre condizioni mediche.
8. Affollamento dentale e palato alto o stretto
9.Aracnodattilia, come definito in uno o più dei seguenti elementi: (i) segno positivo del polso (segno Steinberg) su entrambi i lati; (ii) segno del pollice positivo (segno Walker) su entrambi i lati
10. Span di altezza delle braccia ≥1.05
11. Prolasso della valvola mitrale (MVP) lieve o maggiore in base a rigorosi criteri ecocardiografici
12. Dilatazione della radice aortica con punteggio Z> +2
Caratteristica B: storia familiare positiva, con uno o più parenti di primo grado che soddisfano in modo indipendente i criteri diagnostici attuali per le hEDS.
Caratteristica C: complicazioni muscoloscheletriche (deve essere presente almeno un punto)
1. Giornaliero dolore muscoloscheletrico in due o più arti, per almeno 3 mesi
2. Dolore cronico e diffuso per ≥3 mesi
3. Ricorrenti dislocazioni articolari i o instabilità articolare, in assenza di trauma (a o b)
a. Tre o più dislocazioni atraumatiche nella stessa articolazione o due o più dislocazioni atraumatiche in due diverse articolazioni che si verificano in momenti diversi
b. Conferma medica dell'instabilità articolare in due o più siti non collegate al trauma
CRITERIO 3: PRESENZA DI TUTTI I SEGUENTI PREREQUISITI
1.Assenza di particolare fragilità cutanea, che dovrebbe prendere in considerazione altri tipi di EDS
2. Esclusione di altre patologie del tessuto connettivo ereditarie e acquisite, incluse le condizioni reumatologiche autoimmuni. Nei pazienti con un disturbo del tessuto connettivo acquisito (es. Lupus, artrite reumatoide, ecc.), la diagnosi aggiuntiva di hEDS richiede di soddisfare entrambe le caratteristiche A e B del criterio 2. La caratteristica C del criterio 2 (dolore cronico e /o instabilità) non può essere considerata verso una diagnosi di hED in questa situazione.
3. Esclusione di diagnosi alternative che possono includere anche l’ipermobilità articolare a causa di ipotonia e /o lassità del tessuto connettivo. Le diagnosi alternative e le categorie diagnostiche includono, ma non sono limitate, disturbi neuromuscolari (ad es., EDS miopatico, miopatia di Bethlem), altri HCTD (ad es. Altri tipi di EDS, sindrome di Loeys-Dietz, sindrome di Marfan) e displasie scheletriche (es. OI). L'esclusione di queste condizioni può essere basata sull’anamnesi, esame fisico e\ o test genetici molecolari, come indicato.
Generalità
Molte altre caratteristiche sono descritte nella hEDS, ma la maggior parte non sono sufficientemente specifiche né sensibili al momento da essere incluse nei criteri diagnostici formali. Questi includono ma non sono limitati a: disturbi del sonno, affaticamento, tachicardia ortostatica posturale, disturbi gastrointestinali funzionali, disautonomia, ansia e depressione. Queste altre manifestazioni sistemiche possono essere più debilitanti dei sintomi articolari, spesso compromettono la funzionalità e la qualità della vita e dovrebbero essere sempre determinate durante le visite. Sebbene non facciano parte dei criteri diagnostici, la presenza di tali manifestazioni sistemiche può richiedere di prendere in considerazione le hEDS nella diagnosi differenziale. La ricerca futura dovrà concentrarsi su tali sintomi per convalidare qualsiasi associazione con le hEDS, descrivere sottogruppi o sotto-fenotipi e concentrarsi sulla gestione dei sintomi basata sull'evidenza nel contesto di hEDS.
EDS Artrocalasico (aEDS)
Ereditarietà: Autosomica dominante
Criteri maggiori:
• Displasia congenita bilaterale delle anche
• Grave lassità legamentosa generalizzata, con multiple sublussazioni/lussazioni
• Iperestensibilità cutanea
Criteri minori:
• Ipotonia muscolare
• Cifoscoliosi
• Moderata osteopenia agli esami radiografici
• Fragilità cutanea, incluse cicatrici atrofiche
• Formazione di ecchimosi, anche spontanee
Criteri minimi indicativi per una diagnosi di aEDS:
– Criteri maggiori (1): lussazione dell'anca bilaterale congenita
Più
- O criterio maggiore (3): iperestensibilità cutanea
- O criterio maggiore (2): grave GJH con dislocazioni /sublussazioni multiple e almeno altri due criteri minori
Il test molecolare è obbligatorio per raggiungere la conferma di una diagnosi finale.
Base molecolare: aEDS è causato da mutazioni eterozigoti in COL1A1 o COL1A2 , che causano la perdita totale o parziale dell'esone 6 del rispettivo gene. Nessun altro gene è associato all'EDS.
Verifica della diagnosi:
E’ indicato lo screening molecolare mediante sequenziamento SANGER di COL1A1 e COL1A2, o mirato al resequenziamento del pannello genetico che include questi geni. Quando non viene identificata alcuna mutazione, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento del CNV per identificare grandi delezioni o duplicazioni.
In caso di indisponibilità di test genetici, la SDS PAGE del collagene ingerito con pepsina nello strato medio o cellulare dei fibroblasti cutanei dermici dimostra la presenza di una mutazione del pNα1 (I) o della catena pNα2 (I) (catene precursori di procollagene in cui il carbossile (C) -ma non l'amino (N) –propetide vengono scisse).
L'assenza della causa della mutazione in COL1A1 o COL1A2 che porta alla completa o parziale delezione dell'esone 6 di entrambi i geni esclude la diagnosi di aED.
EDS Dermatosparassi (dEDS)
Ereditarietà: autosomica recessiva
Criteri Maggiori:
• Estrema fragilità cutanea con lacerazioni congenite e postnatali
• Caratteristiche craniofacciali evidenti alla nascita o nella prima infanzia o che si sviluppano più tardi nell’età infantile
• Cute ridondante, quasi lassa, con pieghe in eccesso della pelle ai polsi e caviglie
• Aumentata rugosità palmare
• Aumentata tendenza alla formazione di ecchimosi, con rischio di ematomi sottocutanei ed emorragie
• Ernia ombelicale
• Ritardo della crescita postnatale
• Piedi, mani e arti corti
• Complicazioni perinatali a causa della fragilità del tessuto connettivo
Criteri minori:
• Consistenza della cute morbida e pastosa
• Iperestensibilità della cute
• Cicatrici atrofiche
• Generalizzata ipermobilità articolare
• Complicazioni per fragilità viscerale (ad esempio, rottura della vescica, rottura diaframmatica, prolasso rettale)
• Ritardato sviluppo motorio
• Osteopenia
• Irsutismo
• Anomalie dentarie
• Difetti di rifrazione (miopia, astigmatismo)
• Strabismo
Criteri minimi indicativi per una diagnosi di dED:
– Criterio maggiore (1): estrema fragilità cutanea
o - E criterio maggiore (2): Caratteristiche craniofacciali evidenti
Più
- O: un altro criterio importante
- E / o: tre criteri minori
Il test molecolare è obbligatorio per raggiungere la conferma di una diagnosi finale.
Base molecolare
dEDS è causato da mutazioni bialleliche in ADAMTS2 , il gene che codifica per ADAMTS-2, la principale N-proteinasi del procollagene I. È l'unico gene associato con dED.
Verifica della diagnosi:
E’ indicato lo screening molecolare mediante sequenziamento di Sanger del resequenziamento mirato di un pannello genetico che include ADAMTS2. Quando non viene identificata una mutazione causale, o solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di individuazione del CNV per identificare grandi delezioni o duplicazioni.
In caso di indisponibilità dei test genetici, la SDS, PAGE dimostra la presenza di catene di pNα1 (I) e pNα2 (I) di procollagene di tipo I estratte dal derma in presenza di inibitori della proteasi o rilevate in colture di fibroblasti.
TEM mostra fibrille di collagene in campioni di pelle colpiti con un modello geroglifico. Questi reperti ultrastrutturali sono solitamente tipici ma possono essere quasi indistinguibili da quelli osservati negli aEDS. In quanto tali, non sono sufficienti per confermare la diagnosi.
L'assenza di questi dati di conferma non esclude la diagnosi di dEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni itroniche profonde) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard; tuttavia, alternative diagnosi dovrebbero essere considerate in assenza di mutazioni di ADAMTS2
EDS Cifoscoliotico (kEDS)
Ereditarietà: autosomica recessiva
Criteri maggiori:
• Congenita potonia muscolare
• Congenitale o esordio precoce di cifoscoliosi (progressiva o non progressiva)
•Permobilità articolare generalizzata con lussazioni/sublussazioni (in particolare alle spalle, fianchi e ginocchia)
Criteri minori:
• Iperestensibilità cutanea
• Cute facilmente soggetta ad ecchimosi
• Rottura/aneurisma di arterie di medio calibro
• Osteopenia /osteoporosi
• Sclere blu
• Ernia (ombelicale o inguinale)
• Deformità del torace
• Aspetto marfanoide
• Piede torto
• Difetti refrattivi (miopia, ipermetropia)
Criteri minori specifici del gene:
1. PLOD1
- Fragilità della cute (cute facilmente soggetta ad ecchimosi, cute fragile, scarsa cicatrizzazione delle ferite), estese cicatrici atrofiche
- Fragilità/rottura oculare e sclerale
- Microcornea
- Dismorfismi facciali
2. FKBP14
- Ipoacusia congenita (sensorineurale, conduttivo, o misto)
- Ipercheratosi follicolare
- Atrofia muscolare
- Diverticoli della vescica
Criteri minimi indicativi per una diagnosi di kEDS:
- Criterio maggiore (1): ipotonia muscolare congenita
- E criterio maggiore (2): cifoscoliosi congenita o precoce
Più
- O criterio maggiore (3): Ipermobilità articolare generalizzata GJH
- E / o tre criteri minori (criteri generali o specifici del gene)
La conferma del test molecolare è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare:
La maggior parte dei pazienti con kEDS ha mutazioni bialleliche in PLOD1, recentemente, sono state identificate mutazioni bialleliche in FKBP14 , in pazienti che mostrano un fenotipo che clinicamente si sovrappone ampiamente con kEDS- PLOD1
Verifica della diagnosi:
La conferma dal laboratorio di kEDS dovrebbe iniziare con l’esame delle urine mediante la cromatografia liquida ad alta prestazione (per valutare il rapporto tra legami di lisil-piridinolina e idrossilisilpiridinolina, un rapporto normale è ~ 0,2, mentre l'intervallo di kEDS-PLOD1 è 2-9). Questo metodo è rapido ed economico e può anche essere utilizzato per determinare lo stato patogeno di una variante di significato incerto
Le analisi molecolari possono essere eseguite se il test delle urine è normale
Considerando che l'assenza di un rapporto anormale di LP / HP urinario esclude la diagnosi di kEDS- PLOD1 , l'assenza dei referti genetici confermativi non esclude la diagnosi di kEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Mutazioni introniche profonde) possono non essere rilevati dalle diagnosi standard delle tecniche molecolari e /o altri, ancora da scoprire, geni, possono essere associati a questo fenotipo; tuttavia, diagnosi alternative dovrebbero anche essere considerate in assenza di mutazioni di PLOD1 o FKBP14 .
Sindrome della cornea fragile (BCS)
Ereditarietà: autosomica recessiva
Criteri maggiori:
• Cornea sottile, con o senza rottura (spessore della cornea centrale per lo più <400 µm)
• Cheratocono progressivo ad esordio precoce
• Cheratoglobo progressivo ad esordio precoce
• Sclere blu
Criteri minori:
• Enucleazione o cicatrizzazione corneale a seguito di una precedente rottura
• Progressiva perdita di spessore stromale corneale specialmente nella cornea centrale
• Elevata Miopia, con lunghezza assiale normale o moderatamente aumentata
• Distacco della retina
• Sordità progressiva, spesso con componenti conduttivi e neurosensoriali misti, spesso vengono gravemente colpite le frequenze progressive più elevate (tono “in pendenza” puro in audiogramma),
• Disturbi delle membrane timpaniche
• Insorgenza di displasia dell’anca
• Ipotonia durante l’infanzia, di solito lieve se presente
• Scoliosi
• Aracnodattilia
• Ipermobilità delle articolazioni distali
• Piede piatto, alluce valgo
• Lieve contratture delle dita (soprattutto del 5°)
• Cute morbida, vellutata e traslucida
Criteri minimi indicativi per una diagnosi di BCS:
- Criterio maggiore (1): cornea sottile, con o senza rottura (spesso gonfiore corneale centrale <100 micrometri)
Più
- O: almeno un altro criterio maggiore
- E / o altri tre criteri minori
Il test molecolare è obbligatorio per arrivare alla conferma di una diagnosi finale
Base molecolare:
BCS è causato da mutazioni bialleliche in ZNF469 o PRDM5 .Almeno una famiglia con un fenotipo BCS clinico non ha presentato mutazioni in questi geni, suggerendo che almeno un altro gene potrebbe essere associato a BCS.
Verifica della diagnosi:
è indicato Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genico che include ZNF469 e PRDM5 . Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con BCS, come PLOD1, FKBP14, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 e DSE . In alternativa, può essere eseguita il WES. Quando la causa della mutazione non viene identificata o ne viene identificata solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.
L'assenza di questi risultati di conferma non esclude la diagnosi, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad esempio, profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard e altri geni, ancora sconosciuti, potrebbero essere associati a BCS.
EDS Spondilodisplastico (spEDS)
Ereditarietà: autosomica recessiva
Criteri maggiori:
• Bassa statura (progressiva durante l’infanzia)
• Ipotonia muscolare (che varia da grave congenita, a lieve insorgenza tardiva)
• Curvatura degli arti
Criteri minori:
• Iperestensibilità cutanea, pelle liscia, pastosa, sottile e traslucida
• Piede piatto
• Sviluppo motorio ritardato
• Osteopenia
• Sviluppo cognitivo ritardato
Criteri minori specifici del gene:
1. B4GALT7
– Sinostosi radioulnare
– Contratture bilaterali del gomito o movimento limitato del gomito
– Generalizzata ipermobilità articolare
– singola Piega palmare trasversale
– caratteristico Aspetto craniofacciale
– caratteristiche Anomalie radiografiche
– Ipermetropia severa
– Cornea oscurata
2. B3GALT6
– Cifoscoliosi (congenita o ad esordio precoce, progressiva)
– Ipermobilità articolare generalizzata o limitata alle articolazioni distali, con lussazioni articolari
– Contratture articolari (congenite o progressive) (specialmente le mani)
– Dita dall’aspetto peculiare (slanciate, affusolate, aracnodattilia, spatolate, con ampie falangi distali)
– Piede equino varo supinato
– Caratteristici aspetti craniofacciali
– Decolorazione dei denti, denti displastici
– caratteristiche Anomalie radiografiche
– Osteoporosi con fratture spontanee multiple
– Aneurisma dell’aorta ascendente
– Ipoplasia polmonare, malattia polmonare restrittiva
3. SLC39A13
– Occhi sporgenti con sclere bluastre
– Mani con palmi finemente rugosi
– Atrofia dei muscoli dell’eminenza tenar e dita affusolate
– Ipermobilità delle articolazioni distali
– caratteristiche Anomalie radiologiche
Criteri minimi indicativi per una diagnosi di spEDS:
Criterio maggiore(1): bassa statura
- E criterio maggiore (2): ipotonia muscolare
Più
- caratteristiche Anomalie radiografiche e almeno altri tre criteri minori (generali o specifici del tipo)
Il test molecolare è obbligatorio per raggiungere la conferma di una diagnosi finale
Base molecolare:
spEDS è causato da Mutazioni bialleliche in B4GALT7, B3GALT6 , SLC39A1 Verifica della diagnosi
è indicato. Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include B4GALT7, B3GALT6 e SLC39A13 Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con spEDS, come PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, CHST14 e DSE . In alternativa può essere eseguita, WES. Quando la causa della mutazione non viene identificata o ne viene identificata solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.
Per una prova definitiva del deficit di GAG ( mutazioni di B4GALT7 e B3GALT6 ), metodi biochimici per valutare la sintesi di GAG nei fibroblasti dei pazienti sono attualmente disponibili in molti laboratori specializzati.
L'assenza di conferme genetiche confermative non esclude la diagnosi di spEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard, e ancora altri, ancora da scoprire, possono essere associati a questi fenotipi. Nel caso in cui non siano state identificate mutazioni B4GALT7, B3GALT6 o SCL39A13 , dovrebbero comunque essere prese in considerazione diagnosi alternative.
EDS Muscolocontratturale (mcEDS)
Ereditarietà: autosomica recessiva
Criteri maggiori:
• Contratture multiple congenite, tipicamente contratture di adduzione-flessione e/o piede torto
• Caratteristici aspetti craniofacciali, evidenti alla nascita o nella prima infanzia
• Caratteristiche cutanee quali iperestensibilità cutanea, facilità di ecchimosi, fragilità cutanea con cicatrici atrofiche, aumento delle rughe palmari
Cristeri minori:
• Lussazioni ricorrenti/croniche
• Deformità del torace (piatto, scavato)
• Deformità spinali (scoliosi, cifoscoliosi)
• Dita dall’aspetto peculiare (affusolate, snelle, cilindriche)
• Progressiva deformità dei piedi (valgo, piatto, cavo)
• Estesi ematomi sottocutanei
• Stitichezza cronica
• Diverticoli del colon
• Pneumotorace/pneumoemotorace
• Nefrolitiasi/cistolitiasi
• Idronefrosi
• Criptorchidismo nei maschi
• Strabismo
• Difetti di rifrazione (miopia, astigmatismo)
• Glaucoma/elevata pressione intraoculare
Criteri minimi indicativi per diagnosi di mcEDS:
– Alla nascita o nella prima infanzia: criterio maggiore (1)
Contrattue congenite multiple E (2). caratteristico aspetto craniofacciale
– Nell’adolescenza e nell’età adulta: criterio maggiore (1)
Congenite multiple contratture E (3) caratteristico aspetto craniofacciale
Il test molecolare è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare:
mcEDS è causato da mutazioni bialleliche in CHST14
Alcune mutazioni sono state identificate nel gene DSE, che codifica per DSE, in pazienti con un fenotipo simile.
Verifica della diagnosi:
è indicato Lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genetico che include CHST14 e DSE. Tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con mcEDS, come PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6 e SLC39A13. In alternativa può essere eseguita, WES. Quando la causa della mutazione non viene identificata o ne viene identificata solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.
L'assenza di conferme genetiche confermative non esclude la diagnosi di mcEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti mediante standard tecniche molecolari diagnostiche. Nel caso in cui non siano state identificate mutazioni CHST14 o DSE , dovrebbero comunque essere prese in considerazione diagnosi alternative.
EDS miopatico (mEDS):
Ereditarietà: autosomica recessiva o autosomica dominante
Criteri maggiori:
• Ipotonia muscolare congenita e/o atrofia muscolare, che migliora con età
• Contratture articolari prossimali (ginocchio, anca e gomito)
• Ipermobilità delle articolazioni distali.
Criteri minori:
• Pelle morbida e pastosa
• Cicatrici atrofiche
• Ritardo dello sviluppo motorio
• Miopatia sulla biopsia muscolare.
Criteri minimi indicativi per la diagnosi di mEDS:
- Criterio maggiore (1): ipotonia muscolare congenita che migliora con l'età
Più
- O: un altro criterio maggiore
- E / o: tre criteri minori
Il test molecolare di conferma è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare:
mEDS è causata da mutazioni eterozigoti o bialleliche in COL12A1. Il fenotipo clinico si sovrappone molto bene con miopatie di VI tipo di collagene. Al momento non è noto se altri geni, ancora da scoprire, siano associati a questo fenotipo.
Verifica della diagnosi:
è indicato lo screening molecolare mediante risequenziamento mirato di un pannello genico che include COL12A1 . Un tale pannello genetico include anche altri geni associati a fenotipi che si sovrappongono clinicamente con il mEDS, come COL6A1, COL6A2, COL6A3 . In alternativa può essere eseguita, WES. Quando la causa della mutazione non viene identificata o ne viene identificata solo una, questo approccio dovrebbe essere integrato con una strategia di rilevamento di CNV per identificare ampie delezioni o duplicazioni in questi geni.
L'assenza di conferme genetiche confermative non esclude la diagnosi di spEDS, in quanto specifici tipi di mutazioni (ad es. Profonde mutazioni introniche) possono non essere scoperti mediante tecniche molecolari diagnostiche standard, e altri, ancora da scoprire, possono essere associati a questi fenotipi. Nel caso in cui non siano state identificate mutazioni COL12A1, dovrebbero comunque essere prese in considerazione diagnosi alternative, in particolare la Distrofia Muscolare Congenita di Ullrich e la Miopatia di Bethlem.
EDS pariodontite (pEDS)
Eredità: Autosomica dominante
Criteri maggiori:
• Severa e intrattabile Parodontite ad esordio precoce (infanzia o adolescenza)
• Mancanza di gengiva attaccata
• Placche del Pretibio
• Storia familiare di un parente di primo grado che soddisfa i criteri clinici
Criteri minori
Facilità di ecchimosi
- Ipermobilità articolare, principalmente delle articolazioni distali
- Iperetensibilità e fragilità della pelle, cicatrici anormali (ampie o atrofiche)
- Aumento del tasso di infezioni
- Ernie
- Caratteristiche facciali marfanoidi
- Acrogeria
- Vascolarizzazione prominente
Criteri minimi indicativi per la diagnosi di pEDS:
– Criterio maggiore(1): parodontite severa e intrattabile ad esordio precoce (infanzia o adolescenza)
- O criterio maggiore (2): mancanza di gengiva attaccate
Più
- Almeno altri due criteri maggiori e un criterio minore
Il test molecolare confermativo è obbligatorio per raggiungere una diagnosi finale.
Base molecolare:
Il pEDS è causato da mutazioni gain-of- di funzione eterozigote in C1R o C1S .
Verifica della diagnosi:
Identificazione di mutazioni note o compatibili mediante analisi sequenziale di C1R e C1S . Grandi delezioni o mutazioni nulle che rimuovono completamente la funzione proteica C1r o C1s non causano pEDS.
Al momento non è possibile stabilire se l'assenza di una C1R o C1S escluda la diagnosi perché l'esperienza con la diagnosi molecolare è limitata.
MECCANISMI PATOGENETICI ALLA BASE DELLE SINDROMI DI EHLERS-DANLOS
Esiste un'ulteriore struttura di classificazione genetica dell'EDS divisa in gruppi secondo le somiglianze nel modo in cui i geni responsabili influenzano il corpo.
Le condizioni non più incluse nello spettro EDS sono la sindrome del corno occipitale, il deficit di fibronectina (EDS X), l’ipermobilità articolare familiare (EDS XI), EDS legata all'X con ematoma muscolare (EDS V) e EDS correlata alla filamino A con eterotopia nodulare periventricolare
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